前列腺癌尤其到了转移阶段具有高度异质性。在近几年，治疗转移性前列腺癌的方法从传统的新型内分泌治疗逐渐转向通过基因检测来识别突变患者并给予个性化治疗，从而延长患者生存。本次编者特邀陆军特色医疗中心泌尿外科舒泽华教授，与大家分享1例mHSPC患者的精准治疗决策与临床体会。 1、59岁前列腺癌患者，2022年10月因PSA异常就诊于我院，初诊PSA高达194ng/ml，且全身骨扫描显示多发病灶。诊断为前列腺泡癌，伴骨转移(T4N1Mb, mHSPC)。 2、患者初始使用戈舍瑞林+醋酸阿比特龙+泼尼松+化疗治疗后仍出现新发病灶，提示疗效不佳。建议患者行基因检测提示胚系BRCA2突变合并TP53/ target=_blank class=infotextkey>P53突变，给予戈舍瑞林+醋酸阿比特龙+泼尼松+奥拉帕利靶向治疗方案。 3、2023年3月患者使用奥拉帕利联合阿比特龙治疗方案后，PSA维持在较低水平，无新骨转移病灶，且安全性好。至24年1月患者已持续使用近一年且目前仍在使用，PSA水平稳定维持<0.04ng/ml，病灶明显缩小，且无显著安全性不良事件。 基本信息： 患者，男性，59岁。 2022年9月体检发现PSA 131.48ng/ml。 临床检查： 2022年10月入本院查TPSA 194ng/ml，FPSA 57.5ng/ml，HGB 128g/L，ALP 212.1U/L。 DRE(直肠指检)发现前列腺癌增大、质地较硬、表面可触及多个结节。MRI显示前列腺占位病变，考虑前列腺癌。全身骨扫描显示：胸骨、肋骨、脊柱、骨盆多发骨转移。 病理诊断提示前列腺腺泡腺癌；Gleason评分5+4=9分。该患者诊断为前列腺癌伴骨转移(T4N1Mb，mHSPC)。 图1. 2022年10月13日前列腺MRI检查结果 图2. 2022年10月13日全身骨扫描结果 考虑患者初诊时较年轻，且为高危转移性前列腺癌，使用组织+血液的基因检测，结果显示BRCA2突变合并TP53突变。 图3. 2022年10月基因检测结果 2022年10月首先给予戈舍瑞林+醋酸阿比特龙+泼尼松+多西他赛化疗。 2022年11月，TPSA 8.92ng/ml，睾酮0.23ng/ml，ALP 563.8U/L；治疗效果有待提升，考虑到该患者伴有BRCA2突变，治疗方案调整为戈舍瑞林+醋酸阿比特龙+泼尼松+顺铂化疗(每3周1疗程，6疗程)。 2023年2月复查，TPSA 0.12ng/ml、睾酮小于0.1ng/ml。 图4. 2022.10-2023.2治疗PSA水平变化 MRI显示前列腺左侧外周带异常信号影范围缩小，双侧腹股沟及盆腔肿大淋巴结未见显示，余变化不大。全身骨扫描显示全身多发成骨增强灶，左侧肱骨近端为新发病灶，余病灶数目未见明显变化，成骨代谢活动稍减低。 图5. 2023年2月前列腺MRI检查结果 图6. 2023年2月全身骨扫描结果 原方案治疗6疗程后，虽然PSA有所下降，但是影像学显示患者仍有新发骨病灶。基于患者基因检测报告结果，考虑使用对BRCA2突变敏感的奥拉帕利，治疗方案调整为戈舍瑞林+醋酸阿比特龙+泼尼松+奥拉帕利(300mg，每日2次)。 2023年5月复查显示PSA控制在良好水平，TPSA 0.01ng/ml，HGB 108g/L，ALP 67.6U/L。 2023年6月2日，全身骨扫描显示，与2023年2月相比成骨代谢活动稍减低，余未见明显变化。 2023年6月20日，TPSA 0.01ng/ml，HGB 109g/L，ALP 85U/L；骨扫描显示病灶缩小；戈舍瑞林+醋酸阿比特龙+泼尼松+奥拉帕利(300mg，每日2次)治疗3个月，未出现恶心、呕吐、乏力、疲劳等不良事件，安全性良好。 图7. 2023.3-2023.6戈舍瑞林+醋酸阿比特龙+泼尼松+奥拉帕利治疗PSA水平变化 图8. 2023.3-2023.6戈舍瑞林+醋酸阿比特龙+泼尼松+奥拉帕利治疗HGB水平变化 图9. 2023.3-2023.6戈舍瑞林+醋酸阿比特龙+泼尼松+奥拉帕利治疗ALP水平变化 图10. 2023年6月戈舍瑞林+醋酸阿比特龙+泼尼松+奥拉帕利治疗后全身骨扫描结果 截至2024年1月，患者仍在继续使用戈舍瑞林+醋酸阿比特龙+泼尼松+奥拉帕利治疗，疾病控制较好。PSA维持低水平，0.04ng/ml；HGB、ALP维持正常水平。未见明显活性病灶(PSMA表达评分：1分，低水平)；胸骨、脊柱、双侧肩胛骨、盆骨多处、四肢近端多处骨质信号改变，其中双侧髂骨病灶有轻度活性，其余病灶未见明显活性。 图11. 继续使用戈舍瑞林+醋酸阿比特龙+泼尼松+奥拉帕利PSA水平变化 图12. 继续使用戈舍瑞林+醋酸阿比特龙+泼尼松+奥拉帕利HGB水平变化 图13. 继续使用戈舍瑞林+醋酸阿比特龙+泼尼松+奥拉帕利ALP水平变化 该患者初诊即转移，且PSA较高。此类患者病情复杂，且进展风险大。CUA、CSCO、EAU、NCCN指南推荐对于高危、转移性前列腺癌患者进行基因检测1-4。 该患者于2023年3月开始使用奥拉帕利联合ADT+阿比特龙方案，直至2024年1月PSA稳定良好，无新发转移病灶。且患者未出现恶心、呕吐、乏力、疲劳等不良事件，安全性良好。综合情况提示奥拉帕利联合方案能够为BRCA突变患者带来有效获益。 PROfound研究已证明经NHA治疗失败且携带 BRCA突变患者能够从奥拉帕利单药治疗中获益。研究结果显示，与NHA序贯治疗相比，奥拉帕利中位rPFS延长3倍至9.8个月，显著降低疾病影像学进展风险78% (HR=0.22，95%CI 0.15-0.32)；中位OS延长近半年至20.1个月，显著降低全因死亡风险37% (HR=0.63，95%CI 0.42-0.95)5。 奥拉帕利联合阿比特龙协同增效，带来更长生存。PROpel研究显示，奥拉帕利联合阿比特龙在BRCA突变亚组中获益尤为突出，至PSA进展时间延长（HR=0.14，95%CI 0.07–0.25）；显著降低疾病影像学进展风险77% (HR=0.23，95%CI 0.12-0.43)和死亡风险71% (HR=0.29，95%CI 0.14-0.56)6。 国内外指南推荐：对于携带HRR相关基因突变人群的治疗，推荐含PARP抑制剂方案1-4。 图15. 国内外指南对携带HRR基因突变mCRPC患者治疗的推荐 BRCA突变状态分为胚系突变和体系突变。胚系突变来源于生殖细胞，体系突变来源于肿瘤细胞2。患者携带胚系突变提示更差的疾病预后。PROfound BRCA突变亚组数据显示，无论胚系或体系突变，奥拉帕利组相较于对照组，均能带来更长的rPFS和OS以及更高的ORR5。胚系突变亚组使用奥拉帕利单药治疗rPFS：10.4个月，mOS：20.8个月，相较NHA序贯治疗方案显著延长。 此外，胚系突变和遗传性相关，患者携带胚系BRCA突变提示家族亲属也有携带BRCA突变致病基因的可能，建议亲属进行基因检测提前规避风险。 本病例在初诊时检查有BRCA2胚系突变，在mHSPC阶段给予ADT+NHA+奥拉帕利治疗，获得良好治疗效果，且安全性良好。那么ADT+NHA+奥拉帕利治疗是否可以成为有胚系突变BRCA1/2患者在mHSPC阶段的一线治疗,需要多中心，前瞻性随机对照研究去验证。前列腺癌异质性要求给予患者个体化，精准治疗。 舒泽华 教授 陆军特色医学中心泌尿外科副主任医师，毕业于陆军军医大学。 重庆市医学会男科学专业委员会第七界委员会青年委员会副主任委员，首届中国研究型医院学会泌尿外科专业委员会快速康复学组委员。 国内外发表论文10余篇；参与重庆市及学校科研项目；主要研究方向泌尿外科肿瘤诊治，泌尿外科手术后快速康复，擅长泌尿系肿瘤、结石、前列腺增生腔镜治疗及男科疾病的诊治。 参考文献：（上下滑动阅读） 1.中国临床肿瘤学会(CSCO). 前列腺癌诊疗指南2023. 2.中华医学会病理学分会,等. 中华病理学杂志. 2022;51(10):941-949. 3.NCCN.Clinical practice guidelines in oncology: prostate cancer version 4. 2023. 4.EAU Prostate Cancer Guideline Version 2023. 5.Mateo J, et al. J Clin Oncol . 2024 Feb 10;42(5):571-583. 6.Noel Clarke, et al. 2023 ASCO-GU LBA 16.
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